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Preface 前言

個人研究內容主要為利用腦神經造影與訊號的工具，包含結構性磁振造影、功能性磁振造影、磁振擴散張量影像、對比劑增強之磁振腦血流灌注影像、腦電波、近紅外光血氧監測、電腦斷層影像，透過影像與訊號分析技術，進行腦部結構與功能相關之研究。主要研究成果包含：(1)腦部神經網路變異與運動障礙在神經退化性疾病中的關聯性；(2)運動歷程相關之腦部功能性活化與連結研究；(3)運動與認知功能相關之腦血氧變化；(4)透過血流灌注影像進行腦組織辨識與病變偵測；(5)以電腦斷層影像輔助製作顱骨修復物。未來也將以上述研究成果為基礎，應用於物理治療療效評估、動作分析與腦功能相關性、腦部生理訊號為特徵之腦機介面設計，與以神經生理訊號作為機電輔具之生理回饋。

Summary 研究簡介

以下將針對各項研究成果做要點說明。[2013.3.25]

1. 腦部神經網路變異與運動障礙在小腦型別多系統萎縮症(MSA-C)中的關聯性

研究貢獻：提出MSA-C引起之運動障礙與認知功能缺損的可能機轉：小腦萎縮造成的局部白質結構破壞，不僅使小腦內部神經連結瓦解，也導致小腦與大腦的神經連結變異，進而降低全腦網路完整性與訊息傳遞的能力，影響運動協調與認知功能。

重要結果：下圖顯示一名健康人(a)與不同運動障礙程度的MSA-C病患(b-f)之小腦與腦幹磁振影像與三維表面重建影像。隨著運動障礙分數（scale for assessment and rating of ataxia，SARA）增加，病人的小腦表面皮質皺褶逐漸消失，且在最嚴重的情況下小腦與腦幹的連結亦會被破壞（紅色箭頭）[1]。

本研究共招募19位MSA-C病患與19位年齡性別相符的健康人，進一步使用磁振擴散張量影像進行神經纖維追蹤，結果如下圖所示：健康受測者擁有完整的小腦與大腦神經連結，確保運動功能的協調能力（與感覺運動皮質之連結）以及輔助認知功能的進行（與前額葉與頂葉的連結）；但MSA-C病患則因小腦與腦幹的萎縮，造成神經連結的破壞。腦網路參數分析的結果更顯示，多數腦區皆呈現出網路傳輸效能會隨著運動障礙分數的增加而顯著下降（下圖右的球半徑越大，表示該腦區的傳輸效能呈現出與運動障礙分數越強的負相關）[2]。

未來研究：目前的研究，提供了腦部神經連結變異與臨床運動障礙分數的相關性，未來將進一步與運動分析之數據做整合，以其應用於評估物理治療與藥物治療的療效。

 ［相關發表］
[1] Chia-Feng Lu, Po-Shan Wang, Yuan-Lin Lao, Hsiu-Mei Wu, Bing-Wen Soong, Yu-Te Wu. Medullo-ponto-cerebellar White Matter Degeneration Altered Brain Network Organization and Cortical Morphology in Multiple System Atrophy. Brain Structure & Function, 219(3):947-958, 2014. (SCI) 
[2] Chia-Feng Lu, Bing-Wen Soong, Hsiu-Mei Wu, Shin Teng, Po-Shan Wang, Yu-Te Wu. Disrupted Cerebellar Connectivity Reduces Whole-Brain Network Efficiency in Multiple System Atrophy. Movement Disorders, 28(3):362-369, 2013. (SCI)
[3] Po-Shan Wang, Chien-Li Yeh, Chia-Feng Lu, Hsiu-Mei Wu, Bing-Wen Soong, and Yu-Te Wu. The involvement of supratentorial white matter in multiple system atrophy: a diffusion tensor imaging tractography study. Acta Neurologica Belgica 2016: 1-8. (SCI)

2. 運動歷程相關之腦部功能性活化與連結研究

2.1.利用腦電波探討運動過程之腦功能性連結重組

研究貢獻：本研究優於傳統的同調性分析方法，能提供較高靈敏度的訊號偵測，以呈現功能性動態重構。大腦的動態重構不僅僅反應在時序上，同時也透過不同頻帶（α與β頻帶）的調變來達到其控制能量消耗與執行多工之目的。

重要結果：本研究使用時頻共訊息法（Time-frequency mutual information，TFCMI）評估各腦區間腦電波之功能性連結。以下圖β頻帶的腦區功能性連結為例：(a)-(f)圖分別為接收到視覺刺激訊號後的0~1.5秒，可觀察到按時序的發展，會先活化視覺區的功能性連結，以處理視覺刺激的訊號，再將該訊息透過額葉－枕葉的功能性連結傳遞至額葉進行訊息分析，並透過額葉－運動區的連結，將運動命令下達給運動皮質區進行手臂上抬運動之執行，最終的功能性網路活化將集中在運動皮質區域[3]。

下圖顯示α頻帶的各腦區功能性連結示意圖。(a)-(c)圖分別為接收到視覺刺激訊號後的0~1秒，可觀察到前額葉－額葉－頂葉的網路功能性連結下降，此現象反應出該區所負責之規劃功能在動作開始的階段會被釋放，以將資源保轉移至運動執行功能[4]。

 未來研究：運動相關之腦功能連結特徵，不同於以腦波強度變化為基礎的研究，說明了不同腦區間的功能整合，以達到運動執行的目的，未來用於研究運動障礙的疾病或做為機電輔具的生理回饋。

 2.2. 以腦功能性連結特徵辨識左右手臂上抬運動

 研究貢獻：以腦功能性連結的模式作為辨識特徵，能大幅提升電腦自動辨識左右手部運動的準確性，並提供穩定的辨識結果，可作為人腦機械介面的腦訊號輸出依據。

 重要結果：首先，進行手臂上抬運動時，我們以Cz腦電波電極位置的β頻帶(16~25Hz)強度變化(β-rebound)作為辨識特徵，並與β頻帶的全腦腦功能性連結(以TFCMI量測)為辨識特徵做比較。辨識結果如下表，以全腦TFCMI的腦功能性連結作為辨識特徵，能提供不同受測者間較為穩定的結果。且以β頻帶強度變化作為辨識特徵的情況，會受限於強度變化往往出現在運動結束期(offset)，而使得辨識時間無法與運動發生時間同步。反觀TFCMI腦功能性連結的特徵，則會在運動開始期(onset)即有明顯變化，因此能提供即時的辨識結果[5]。

另一方面，我們進一步改變濾波器的設計，不使用傳統預先設定好的固定頻帶來做帶通濾波，而是改以經驗膜態分解(empirical mode decomposition，EMD)來取得與α以及β頻帶相關的本質模態函數（intrinsic mode functions, IMF）達到濾波的目的。承接上述對於腦功能性連結適於作為辨識特徵的發現，我們進一步比較僅用C3、C4電極位置(主要運動皮質區域)相關的腦功能連結，和以全腦腦功能連結為特徵作比較，結果如下表。我們仍能發現，以β頻帶相關的IMF來計算全腦腦功能連結的辨識結果仍顯著高於其他的辨識特徵，這也再次說明，運動相關的腦功能性連結變化是會涵蓋不同的腦功能區域來達到運動執行的目的[6]。

 未來研究：運動過程中，腦功能連結的變化與重組，足以作為即時且有效辨識肢體運動的發生，未來也將把此研究發現，應用於腦機介面的設計、以及作為機電輔具的生理回饋，以提高輔具執行的效能。

 2.3. 雙側運動皮質於單側肢體運動之共同活化機轉：功能性磁振影像研究

 研究貢獻：以功能性磁振影像，觀察雙側主要運動皮質(M1)於單側肢體運動中的活化情況，可看到在單側肢體運動，雙側M1會共同活化來完成運動執行。

 重要結果：下圖為慣用右手的受測者，分別執行右手手腕彎曲與右腳腳踝彎曲運動的活化情況。圖為透過群體主成分分析法(group independent component analysis)，所得到血流變化與運動實驗規劃相關性最高的腦區。可以看到在切面70的位置，雖然在手部運動中，能觀察到較明顯對側活化來得比同側M1更為明顯，但皆能看到雙側M1的共同活化現象[7]。

未來研究：可用於觀察運動障礙之病患的雙側活化現象是否有所改變，且探討雙側M1共同活化的變異與運動數據表現的關聯性。

 ［相關發表］
[4] Chia-Feng Lu, Shin Teng, Chih-I Hung, Po-Jung Tseng, Liang-Ta Lin, Po-Lei Lee, Yu-Te Wu. Reorganization of Functional Connectivity during the Motor Task Using EEG Time-frequency Cross Mutual Information Analysis. Clinical Neurophysiology, 122:1569-1579, 2011. (SCI) 
[5] Chia-Feng Lu, Chih-I Hung, Po-Jung Tseng, Liang-Ta Lin, Zun-Yun Wang, Yu-Te Wu. Recognition of Resting and Movement-Related Electroencephalography (EEG) Using Time-Frequency Cross Mutual Information. In Proceedings of CACS International Automatic Control Conference, Taipei, Taiwan, November 27-29, 2009.
[6] Chia-Feng Lu, Chih-I Hung, Po-Jung Tseng, Liang-Ta Lin, Zun-Yun Wang, Yu-Te Wu. Recognition of Arm-Movement Electroencephalography (EEG) Using Motor-Related Intrinsic Mode Functions Filtering and Cross Mutual Information. World Congress, Munich, Germany, 2009.
[7] Shin-Yi Chiou, Ray-Yau Wang, Kwong-Kum Liao, Yu-Te Wu, Chia-Feng Lu, Yea-Ru Yang. Co-activation of primary motor cortex ipsilateral to muscles contracting in a unilateral motor task. Clinical Neurophysiology, 124:1353-1363, 2013. (SCI)
[8] Shin-Yi Chiou, Ray-Yau Wang, R. Edward Roberts, Yu-Te Wu, Chia-Feng Lu, Kwong-Kum Liao, Yea-Ru Yang. Fractional Anisotropy in Corpus Callosum is Associated with Facilitation of Motor Representation during Ipsilateral Hand Movements. PLoS ONE, 9(8):e104218, 2014. (SCI)

3. 運動與認知功能相關之近紅外光腦血氧監測

研究貢獻： 近紅外光血氧監測，除能跳脫功能性磁振造影的空間大小與動作限制，受測者能進行全身性的運動（如：走路、跑步等），更能獨立解析含氧(oxy-Hb)與去氧血紅素(deoxy-Hb)的變化，呈現出運動與認知功能相關的局部活化與血管擴張或收縮的現象。

 重要結果：下圖是功能性磁振造影與近紅外光血氧監測的運動活化區域與訊號比較。慣用右手的受測者被要求執行右手的反覆抓握運動。功能性磁振造影的結果顯示，主要運動皮質區(M1)與主要體感覺皮質區(S1)皆呈現出運動活化的現象。相較之下，近紅外光血氧監測的結果顯示，M1區域呈現出含氧血紅素上升與去氧血紅素下降的運動活化；但鄰近的S1區域則呈現出含氧與去氧血紅素皆下降的現象，顯示出主要運動活化區域位在M1，但鄰近的S1則透過小血管收縮的機制，局部降低總血量的供應，以滿足M1的活化需求[9]。

  未來研究：目前近紅外光血氧監測的研究仍持續進行中[10, 11]，應用於觀測受測者在進行單純走路與邊走路同時執行其他作業(dual-task)時的血氧變化，初步結果呈現如下圖。在執行雙重任務時，雙側的前額葉皮質區皆有相較於單純走路更明顯的含氧血紅素活化現象，而邊走路邊心算的活化又較邊走路邊保持手中物體平衡來得更為顯著。其他與運動規劃或複雜運動相關的腦區(如：supplementary motor area，SMA；premotor cortex，PMC)亦呈現出類似的活化趨勢。未來將應用於評估中風或神經退化性疾病患者，在接受物理治療前後的活化差異，並與步態分析數據整合，藉以評估治療對於中樞神經活化的改善情況。

 ［相關發表］
[9] Chia-Feng Lu, Shin Teng, and Yu-Te Wu. Dynamics of Hemoglobin States in the Sensorimotor Cortex During Motor Tasks: A Functional Near Infrared Spectroscopy Study. The 35th Annual International Conference of the IEEE, EMBS 2013, Osaka, Japan, July 3-7, 2013.
[10] Chia-Feng Lu, Yan-Ci Liu, Yea-Ru Yang, Yu-Te Wu, Ray-Yau Wang. Maintaining Gait Performance by Cortical Activation During Dual-Task Interference: A Functional Near-Infrared Spectroscopy Study. PLoS ONE, 10(6): e0129390, 2015. (SCI)
[11] Yan-Ci Liu, Chia-Feng Lu, Yea-Ru Yang, Yu-Te Wu, Ray-Yau Wang. Gait Performance and Brain Activity during Dual Task Walking: A Functional Near-Infrared Spectroscopy Study. Physiology, London, 30 June - 2 July, 2014.

4. 透過血流灌注影像進行腦組織辨識與病變偵測

研究貢獻：自動化的腦組織辨識，能從血流灌注影像中辨識出不同供血情況的腦組織，客觀地作為臨床在評估腦血管變異與治療療效的依據。  

重要結果：下圖為一毛毛樣腦血管疾病(moyamoya disease)患者的組織辨識結果。(a)連續的對比劑增強磁振血流灌注影像；(b)圖顯示出早期動脈相的血管攝影，可看到毛毛樣血管發生在基底動脈區域(basal ganglia，藍色箭頭)；(c)組織分群的結果可得到8種不同的腦組織，包含：動脈(紅色)、灰質(綠色)、白質(棕色)、腦脊髓液(灰色)、缺血區域(紫色)、獲得側枝血關供應的可能阻塞區域(青綠色)、靜脈與靜脈竇(藍色)、假影(深藍色)；(d)各組織的對比劑穿流曲線，及血流供應的情況；(e)血流動力參數圖形，包含：腦血體積(rCBV)、腦血流速(rCBF)與血流傳流時間(MTT)。

下圖則為一內頸動脈狹窄患者的組織辨識結果。(a)連續的對比劑增強磁振血流灌注影像；(b)圖為右側內頸動脈的血管攝影，可看到明顯約95%狹窄 (白色箭頭)；(c)組織分群的結果可得到9種不同的腦組織，包含：正常動脈(紅色)、灰質(綠色)、白質(棕色)，以及狹窄造成之動脈(粉紅色)、灰質(黃色)、白質(淺棕色)，與腦脊髓液(灰色)、靜脈與靜脈竇(藍色)、假影(深藍色)；(d)各組織的對比劑穿流曲線，及血流供應的情況；(e)血流動力參數圖形，包含：腦血體積(rCBV)、腦血流速(rCBF)與血流傳流時間(MTT)[12-15]。

 未來研究：未來將持續應用於不同的腦血管疾病偵測與評估上，包含動靜脈畸形、白質病變、血管狹窄等。並用於評估在手術療效，如支架置放手術後血流改善的情況。  

［相關發表］
[12] Chia-Feng Lu, Wan-Yuo Guo, Feng-Chi Chang, Shang-Ran Huang, Yen-Chun Chou, Yu-Te Wu. Hemodynamic Segmentation of Brain Perfusion Images with Delay and Dispersion Effects Using an Expectation-Maximization Algorithm. PLoS ONE, 8(7): e68986, 2013. (SCI)
[13] Yen-Chun Chou, Chia-Feng Lu, Wan-Yuo Guo and Yu-Te Wu. Blind Source Separation of Hemodynamics from Magnetic Resonance Perfusion Brain Images Using Independent Factor Analysis. "Mathematical Methods for Images and Surfaces" in International Journal of Biomedical Imaging, 2010, 360568 (EI). 
[14] Chia-Fung Lu, Yen-Chun Chou, Wan-Yuo Guo, Yu-Te Wu. Brain MR Perfusion Image Segmentation Using Independent Component Analysis and Hierarchical Clustering. The 29th Annual International Conference of the IEEE, EMBS 2007, Lyon, Aug 22-26, 2007. 
[15] Yu-Te Wu, Yen-Chun Chou, Chia-Feng Lu, Shang-Ran Huang, Wan-Yuo Guo. Tissue Classification from Brain Perfusion MR Images Using Expectation-Maximization Algorithm Initialized by Hierarchical Clustering on Whitened Data. In Proceeding of The 13th International Conference on Biomedical Engineering, Singapore, December 3-6, 2008.

5. 以電腦斷層影像輔助製作顱骨修復物

研究貢獻：透過電腦斷層影像重建缺損顱骨的外貌，並輔助製作顱骨重建手術所需之客製化顱骨修復物，此技術能復原病人原有之頭骨形狀並與手術切口較為密合，且能實現雙側或跨矢狀面顱骨缺損之重建。  

重要結果：本研究以術前診斷用的低解析度與術後高解析度的頭部電腦斷層影像，各自分離出顱骨的部分進行影像對位，經由對位完成後術前與術後的差值影像，萃取並重建出欲修補頭骨的三維模點資料，以供實際製造顱骨修復物使用。詳細處理流程包含以下幾個部分：（一）電腦斷層影像顱骨分離與影像二值化；（二）將低解析度影像還原成高解析度影像；（三）完整顱骨影像與缺損顱骨的影像對位；（四）對位後的差值運算以萃取出欲修補的缺損頭骨部分；（五）缺損部位影像邊緣打磨；（六）重建顱骨部分的三維模點座標輸出與三維實體雕刻。下圖為一重建範例，結果顯示，透過本技術重建之缺損顱骨能確實地與缺損部位密合，並還原顱骨原始樣貌[16-18]。

 未來研究：以電腦斷層影像為輔的重建技術，未來能應用於人體其他部位的骨科植入物製作，以忠實呈現原有之樣貌。

 ［相關發表］
[16] Yuan-Lin Liao, Chia-Feng Lu, Yung-Nien Sun, Chieh-Tsai Wu, Jiann-Der Lee, Shih-Tseng Lee, Yu-Te Wu. Three-Dimensional Reconstruction of Cranial Defect Using Active Contour Model and Image Registration. Medical & Biological Engineering & Computing, 49(2): 203-211, 2011 (SCI). 
[17] Yuan-Lin Liao, Chia-Feng Lu, Chieh-Tsai Wu, Jiann-Der Lee, Shih-Tseng Lee, Yung-Nien Sun, Yu-Te Wu. Using Three-Dimensional Multigrid-Based Snake and Multiresolution Image Registration for Reconstruction of Cranial Defect.  Medical & Biological Engineering & Computing, 51,89-101, 2013. (SCI)
[18] Lee, Shih-Tseng；Wu, Yu-Te；Liao, Yuan-Lin；Lu, Chia-Feng；Lee, Jiann-Der
Method for Manufacturing Artificial Implants
US Patent No.: US008200355B2
US Patent Date: June 2012
TW Patent Number: I381828
TW Patent Date: Jan 2013